Abstrait

Chimie avancée 2018 : Etudes de synthèse de produits naturels : Elevenol, lodopyridone et isoquinocyclinone - Ulrich Koert

 Ulrich Koert

 L'elevenol isolé des racines de Flueggea virosa est un dinorditerpène ponté 7,-20-oxa qui présente une activité anti-virus de l'hépatite C. La lodopyridone, une 4-pyridone pentasubstituée sans précédent, provient de la souche bactérienne marine CNQ490 qui a été collectée près du canyon de La Jolla. L'isoquinocyclinone est l'aglycone commune des isoquinocyclines A et B. Ces deux produits naturels appartiennent aux quinocyclines, une classe de produits naturels anthracyclines contenant des composés antimicrobiens et cytotoxiques qui ont été isolés pour la première fois à partir de Streptomyces aureofaciens. Nous présentons ici les progrès réalisés vers la synthèse totale de ces produits naturels. Les étapes clés de la synthèse de l'elevenol sont une addition de Michael stéréosélective de type Stetter, une réaction de Tishchenko et une arylation intramoléculaire d'énolate de lactone. Pour la lodopyridone, une 4-pyridone pentasubstituée est préparée à partir de l'acide kojique via une bromation régiosélective, une réaction de thio-Ullmann et une lithiation/iodation régiosélective. Le noyau anthraquinonique de l'isoquinocyclinone est synthétisé par une annulation de Hauser. La sous-structure 2,4,5,6-tétrahydropyrrolo[2,3-b] pyrrole peut être préparée via une addition de cyanure médiée par Ni(0) suivie de la conversion d'un O,O en un acétal N,O et d'une N-alkylation intramoléculaire. Un produit naturel est un composé chimique ou une substance produite par un organisme vivant, c'est-à-dire trouvée dans la nature. Au sens le plus large, les produits naturels incluent toute substance produite par la vie. Les produits naturels peuvent également être préparés par synthèse chimique (à la fois semi-synthèse et synthèse totale) et jouent un rôle central dans le développement du domaine de la chimie organique en fournissant des cibles de synthèse difficiles. Le terme produit naturel a également été ajouté à des fins commerciales, notamment pour les cosmétiques, les compléments alimentaires et les aliments sans ajout de sources naturelles. Dans le domaine de la chimie organique, la définition des produits naturels est généralement limitée aux composés organiques purifiés qui sont isolés de sources naturelles, telles que les voies métaboliques primaires ou secondaires. Dans le domaine de la chimie médicinale, la définition est souvent limitée aux métabolites secondaires qui ne sont pas essentiels à la survie, mais qui offrent néanmoins aux organismes qui les produisent un avantage évolutif. De nombreux métabolites secondaires sont cytotoxiques et ont été sélectionnés et optimisés au cours de l'évolution pour être utilisés contre les agents de « guerre chimique ». L'examen chimique d'un extrait organique de CNQ490, une espèce de Saccharomonospora isolée des sédiments marins au large de la côte de San Diego, a donné la lodopyridone. Les faibles rapports proton/carbone présentés par la structure de la lodopyridone ont empêché l'élucidation par des méthodes spectroscopiques RMN, et la structure a finalement été déterminée par cristallographie aux rayons X. Cancer de la lodopyridone comme test de spectrométrie de masse en ultrafiltration, mais il n'inhibe pas l'activité enzymatique. Tous les produits naturels commencent par des mélanges et d’autres composés naturels, souvent des mélanges très complexes,à partir de laquelle le produit d'intérêt doit être isolé et purifié. L'isolement d'un produit naturel fait référence au contexte, au degré d'élucidation du contenu chimique, à la chimie de dérivation/dégradation, aux tests biologiques et aux exigences de recherche (généralement des milligrammes à des grammes, mais historiquement, souvent plus), [citation nécessaire] ou pour isoler des « quantités analytiques » de la substance d'intérêt, où l'accent est mis sur l'identification et la quantification de la substance (par exemple dans les tissus ou les fluides biologiques) Les méthodes d'isolement appliquées pour traiter ces deux échelles de produits distinctes sont également distinctes, mais impliquent généralement l'extraction, la précipitation, l'adsorption, la chromatographie et parfois la cristallisation. Dans les deux cas, la substance isolée est purifiée jusqu'à homogénéité chimique, c'est-à-dire que des méthodes spécifiques combinées de séparation et d'analyse telles que les méthodes LC-MS sont choisies ou sont « - effectuant leurs séparations sur la base de distinctions de modes d'interaction entre la substance et la matrice d'isolement - l'objectif étant la détection répétée d'une seule espèce présente dans la substance putative