Abstrait

Chimie avancée 2019 : Dérivés peptidiques de diaryl 1-aminoalkylphosphonates comme nouvel agent antibactérien et antiviral potentiel - Jozef Oleksyszyn

Jozef Oleksyszyn

 Énoncé du problème : Les infections bactériennes et virales constituent toujours un risque sanitaire grave dans le monde entier. Il est nécessaire de développer de nouveaux agents antibactériens et antiviraux. Les dérivés peptidiques des diaryl 1-aminoalkylphosphonates sont des inhibiteurs puissants, irréversibles et sélectifs des protéases à sérine, notamment des protéases à sérine bactériennes et virales. Les activités de ces enzymes sont cruciales pour la survie des bactéries et dans le cycle de vie de certains virus. Des inhibiteurs efficaces de ces enzymes pourraient constituer la prochaine génération d'agents antibactériens et antiviraux. Méthodologie et orientation théorique : En appliquant les méthodologies décrites précédemment, nous avons conçu et synthétisé plusieurs nouveaux inhibiteurs des protéases à sérine bactériennes et virales, notamment la protéase à sérine de type chymotrypsine de Staphylococcus aureus SplA et SplB (1, 2), l'endoprotéinase GluC (protéinase V8) (3), la protéase de type subtilisine SufA de Finegoldia magna (4), la protéase CtHtrA de Chlamydia trachomatis (5) et la protéase virale NS3/4A du virus de l'hépatite C et la protéase N2B/NS3 du virus du Nil occidental. Conclusion et signification : Certains de ces inhibiteurs ont montré une excellente activité in vitro et pour les inhibiteurs de la protéase à sérine de Chlamydia trachomatis, une activité significative in vivo a été observée. En général, davantage d'études in vivo sont nécessaires. Les α-aminoalkylphosphonates de diaryle et leurs extensions peptidyliques (en bref, les peptidyl diaryl phosphonates) sont des mécanismes bien connus, puissants et sélectifs basés sur les inhibiteurs de la protéase à sérine. En raison de la ressemblance stérique et électronique de la fraction phosphoreuse avec l'état de transition de l'hydrolyse de la liaison peptidique, les esters de diaryl phosphonate sont classés comme analogues à l'état de transition. Cependant, leur mode d'action est plus complexe que celui présenté par d'autres pseudopeptides contenant du phosphore, et avec une transestérification irréversible du groupe hydroxyle de la sérine du site actif et la formation d'une liaison covalente inhibitrice de l'enzyme. Une molécule de phénol de la libération d'accompagnement. Au cours du vieillissement, le deuxième résidu de phénol est également hydrolysé pour produire la forme finale de l'enzyme phosphorylée et donc inactivée. La puissance, la sélectivité et la spécificité des peptidyl diaryl phosphidates peuvent être facilement régulées par trois ajustements complémentaires de leurs propriétés structurelles. Fondamentalement, la structure et la configuration du substituant de la chaîne latérale P1 doivent correspondre à la poche de liaison S1 de l'enzyme cible. Au tout début du développement du phosphonate, il a été établi que pour une liaison efficace, la configuration absolue du carbone α de la fraction aminophosphonate est préférentiellement (R) qui correspond à la configuration (S) des homologues acides. Oleksyszyn et Powers ont utilisé la RMN 31P pour montrer qu'un diastéréoisomère d'un peptidyl diphényl phosphonate réagissait plus rapidement.Cela a été confirmé par la résolution des structures cristallines des complexes sérine protéase-phosphonate et l'obtention de phosphonates énantiomériques qui présentent une activité élevée de configuration (R). Deuxièmement, la structure et la réactivité des groupes partants peuvent être modifiées par une substitution appropriée des cycles phényles. Ces modifications modulent les propriétés électrophiles de l'atome de phosphore par des effets de retrait/don d'électrons. La liaison initiale sur les sites actifs au sein des contacts, par exemple, par exemple, p-SMe, améliore la spécificité des inhibiteurs, suppose que des groupes ou des fonctionnalités ajoutés. Enfin, la région Sn-S2, qui resserre les interactions au sein de l'extrémité N-terminale de la structure aminophosphonate de base, peut être étendue en fournissant des acides aminés ou des peptides aux dérivés étendus. Ces produits diastéréoisomériques peptidiques sont facilement séparés par chromatographie. La partie aminophosphonate de configuration (R) est largement attribuée à l'épimère, qui est plus réactif avec sa cible enzymatique. Les antiviraux sont une classe de médicaments utilisés pour traiter les infections virales. La plupart des infections virales se résolvent spontanément chez les personnes immunocompétentes. L'objectif de la thérapie antivirale est de minimiser les symptômes et l'infectiosité ainsi que de raccourcir la durée de la maladie. Ces médicaments agissent à différents stades du cycle de réplication virale. Actuellement, la thérapie antivirale n'est disponible que pour un nombre limité d'infections. La plupart des antiviraux sont actuellement utilisés pour traiter le VIH, les virus de l'herpès, les virus de l'hépatite B et C et les virus de la grippe A et B. Les virus étant des parasites dans l'obligatoire intracellulaire, il est difficile de trouver des cibles médicamenteuses qui interfèrent avec la réplication virale et même nuisent aux cellules hôtes. Contrairement à d'autres antimicrobiens, les médicaments antiviraux ne désactivent pas ou ne détruisent pas le microbe (le virus) mais agissent en inhibant la réplication. De cette façon, ils empêchent la charge virale d'augmenter à un point où elle peut provoquer une pathogénèse, ce qui amène les mécanismes immunitaires innés de l'organisme à neutraliser le virus. Cette fiche d'apprentissage donne un aperçu des agents antiviraux les plus couramment utilisés. Pour plus d'informations sur les agents antirétroviraux utilisés dans le traitement du VIH, connus sous le nom de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART), voir Traitement du VIHCes produits diastéréoisomériques peptidiques sont facilement séparés par chromatographie. La partie aminophosphonate de la configuration (R) est en grande partie attribuée à l'épimère, qui est plus réactif avec sa cible enzymatique. Les antiviraux sont une classe de médicaments utilisés pour traiter les infections virales. La plupart des infections virales se résolvent spontanément chez les individus immunocompétents. L'objectif de la thérapie antivirale est de minimiser les symptômes et l'infectiosité ainsi que de raccourcir la durée de la maladie. Ces médicaments agissent à différentes étapes de la réplication virale du cycle. Actuellement, la thérapie antivirale n'est disponible que pour un nombre limité d'infections. La plupart des antiviraux sont actuellement utilisés pour traiter le VIH, les virus de l'herpès, les virus de l'hépatite B et C et les virus de la grippe A et B. Étant donné que les virus sont des parasites dans l'intracellulaire obligatoire, il est difficile de trouver des cibles médicamenteuses qui interfèrent avec la réplication virale et même nuisent aux cellules hôtes. Contrairement à d'autres antimicrobiens, les médicaments antiviraux ne désactivent pas ou ne détruisent pas le microbe. le virus) mais agissent en inhibant la réplication. De cette façon, ils empêchent la charge virale d'augmenter au point de provoquer une pathogénèse, qui amène les mécanismes immunitaires innés de l'organisme à neutraliser le virus. Cette fiche d'apprentissage donne un aperçu des agents antiviraux les plus couramment utilisés. Pour plus d'informations sur les agents antirétroviraux utilisés dans le traitement du VIH, connus sous le nom de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART), voir Traitement du VIHCes produits diastéréoisomériques peptidiques sont facilement séparés par chromatographie. La partie aminophosphonate de la configuration (R) est en grande partie attribuée à l'épimère, qui est plus réactif avec sa cible enzymatique. Les antiviraux sont une classe de médicaments utilisés pour traiter les infections virales. La plupart des infections virales se résolvent spontanément chez les individus immunocompétents. L'objectif de la thérapie antivirale est de minimiser les symptômes et l'infectiosité ainsi que de raccourcir la durée de la maladie. Ces médicaments agissent à différentes étapes de la réplication virale du cycle. Actuellement, la thérapie antivirale n'est disponible que pour un nombre limité d'infections. La plupart des antiviraux sont actuellement utilisés pour traiter le VIH, les virus de l'herpès, les virus de l'hépatite B et C et les virus de la grippe A et B. Étant donné que les virus sont des parasites dans l'intracellulaire obligatoire, il est difficile de trouver des cibles médicamenteuses qui interfèrent avec la réplication virale et même nuisent aux cellules hôtes. Contrairement à d'autres antimicrobiens, les médicaments antiviraux ne désactivent pas ou ne détruisent pas le microbe. le virus) mais agissent en inhibant la réplication. De cette façon, ils empêchent la charge virale d'augmenter au point de provoquer une pathogénèse, qui amène les mécanismes immunitaires innés de l'organisme à neutraliser le virus. Cette fiche d'apprentissage donne un aperçu des agents antiviraux les plus couramment utilisés. Pour plus d'informations sur les agents antirétroviraux utilisés dans le traitement du VIH, connus sous le nom de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART), voir Traitement du VIH