Abstrait

Une approche intégrée de la biologie des systèmes identifie les voies causales et les sous-types neuronaux associés aux changements phasiques dans le trouble dépressif majeur

Rammohan Shukla  

Français Le trouble dépressif majeur (TDM) se caractérise par des symptômes hétérogènes, notamment une humeur maussade, une anhédonie et des troubles cognitifs. L'évolution de la maladie suit souvent une trajectoire périodique (Fig. 1), qui comprend des épisodes récurrents de gravité et de durée croissantes et de résistance progressive aux antidépresseurs, séparés par des phases de rémission partielle ou totale progressivement plus courtes, conduisant souvent à une dépression chronique et résistante au traitement avec détérioration de la condition fonctionnelle. En particulier, les études jusqu'à présent se sont principalement concentrées sur les différences entre les sujets témoins et les sujets atteints de TDM. Les changements moléculaires dans les différentes phases du TDM restent largement inconnus. Méthodologie et orientation théorique : Pour résoudre ce problème, nous avons effectué un séquençage d'ARN de 90 échantillons de tissu du cortex cingulaire antérieur sous-génital post-mortem obtenus à partir d'une cohorte témoin (n = 20) et de quatre cohortes TDM dans 1) le premier épisode de dépression (n = 20) ; 2) l'état de rémission après le premier épisode (n = 15) ; 3) stades récurrents d'épisode dépressif (n = 20) et 4) stades de rémission après épisodes récurrents (n = 15). En intégrant le séquençage d'ARN monocellulaire disponible et le profil transcriptomique basé sur les médicaments en utilisant des approches d'apprentissage automatique et de biologie des réseaux, nous avons recherché des changements moléculaires spécifiques aux cellules, des voies biologiques causales et des molécules médicamenteuses et leurs cibles impliquées dans le MDD. Résultats : Les gènes et les voies biologiques associés aux différentes phases du MDD et leurs corrélats cellulaires ont d'abord été caractérisés. Un sous-ensemble de neurones interneurones positifs CRH, VIP et SST a montré une association significative avec la trajectoire de la maladie (valeur p < 3x10-3). En utilisant un réseau bayésien probabiliste causal, nous avons ensuite montré que le MDD est associé à des changements biologiques qui incluent le processus du système immunitaire (FDR < 8,67x10-3), la réponse aux cytokines (FDR < 4,79x10-27) et les composants du stress oxydatif (FDR < 2,05x10-3). Les médicaments et leurs protéines cibles associées qui répliquent ou inversent les profils d'expression des voies causales étaient principalement ceux qui avaient des propriétés antidépressives et antipsychotiques. Conclusion et signification : Ces résultats étayent les preuves cliniques établies de la dépression majeure au niveau moléculaire et décrivent une nouvelle méthode de découverte de médicaments en ciblant les voies causant la maladie.