Abstrait

Congrès de Chimie : Synthèse, caractérisation et évaluation antitumorale in vitro de nouveaux dérivés de pyrazolo[3,4-d]pyrimidine - Hamada S Abulkhair

 Hamada S. Abulkhair 

    Le cancer est le problème de santé le plus grave et la deuxième cause de décès dans les pays en développement. De plus, aucun effet secondaire mineur n'a été observé avec les médicaments non toxiques ciblés au cours des sept dernières années et le développement de nouveaux agents chimiothérapeutiques a été couronné de succès. Par conséquent, un nouvel agent antitumoral sélectif, puissant et sûr de la découverte est indispensable. Le noyau pyrazolo [3,4-d] pyrimidine est le bio-isostère de la purine. Par conséquent, les enzymes ATP kinases inhibent de manière compétitive une activité antitumorale comme promoteur. De nombreux dérivés de pyrazolo [3,4-d] pyrimidine ont été décrits comme agents antitumoraux. Ce composé de l'activité cytotoxique peut être caractérisé par plusieurs enzymes telles que la tyrosine kinase, la kinase Src et la kinase dépendante de la cycline (CDK). la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) et la glycogène synthase kinase (GSK). De plus, la présence d'un groupe méthylsulfanyle en position 3 du noyau pyrazolo [3,4-d] pyrimidine potentialiserait l'activité antitumorale de ce noyau. Par exemple, le composé a montré une excellente activité antitumorale contre la lignée cellulaire d'adénocarcinome du sein MCF 7 avec des valeurs de CI50 de 12,0 et 7,50, respectivement. De plus, le composé 3 a montré une activité cytotoxique améliorée contre la lignée cellulaire A549 avec une valeur de CI50 Kb de 5,28 µM. Sur la base de ces faits scientifiques et d'une exploration plus approfondie de nouveaux agents antitumoraux, nous avons émis l'hypothèse que l'incorporation de ces caractéristiques structurelles pourrait donner lieu à de puissants agents antitumoraux. Dans ce travail, de nouveaux dérivés 3- (méthylthio) - 1-phényl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 10-16 ont été synthétisés, incorporés dans le groupe méthylsulfanyle de position 3 du pyrazolo. voie de synthèse de pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one à partir de dérivés de 8 et 4-chloro-3- (méthylthio) -1- phényl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine qui ont été réalisés en faisant réagir du malononitrile avec du disulfure de carbone en présence d'éthylate de sodium suivi d'une méthylation du produit avec du sulfate de diméthyle. Le 2 (bis (méthylthio) méthylène) malononitrile résultant a ensuite été traité avec de la phénylhydrazine dans de l'éthanol absolu. La cyclisation du 5-amino-3- (méthylthio) -1-phényl-1H pyrazole-4-carbonitrile a donné l'acide formique d'action 3- (méthylthio) -1-phényl-1H pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine -4 (5H) -one [18]. Français La structure de ce dernier a été confirmée par les bandes d'absorption caractéristiques de C bN et NH dans le spectre IR du 5-amino-1Hpyrazole-4-carbonitrile. L'oxychlorure de phosphore avec le composé 8 de chloration a donné le dérivé 4-chloro 9. Ce dernier a été autorisé à réagir avec différents composés aliphatiques et aromatiques. Les données spectrales et les analyses élémentaires ont confirmé la formation de pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-amine 10a-e, 11 et 12. La formation des composés 10-12 a été déterminée par les dérivés cibles des amines. Le spectre RMN H 1 de ces dérivés présente un nouveau signal singulet échangeable D2 O à 8,48–8,60 ppm correspondant aux protons NH.Ces composés des spectres de masse ont montré de bonnes valeurs m/z avec des pics d'ions moléculaires distincts. Le diagramme 3 montre les composés cibles de la voie de synthèse de 13a-h par la réaction de 3- (méthylthio) -1-phényl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (8) avec 2. - 3-chloro-N-phénylpropanamide de chloro-N-phénylacétamide ou dérivés. Ces amides des structures ont été confirmées sur la base de données spectrales et d'analyses préliminaires. Les spectres IR montrent ces composés dans la gamme de 3223-3317 cm-1 dans les bandes d'étirement NH caractéristiques. Français De plus, les mêmes dérivés des spectres RMN 1 H ont montré que les signaux singulets correspondent aux protons NH, 9,72-10,78 ppm La lignée cellulaire d'adénocarcinome du sein humain MCF7 a été achetée auprès de l'American Cell Culture Culture Collection de streptomycine, 100 unités/ml de pénicilline et 10 % de sérum bovin fœtal inactivé par la chaleur dans une atmosphère de CO2 humidifiée. 5 % (v/v) à 37°C. L'activité antitumorale des pyrazolo[3,4-d]pyrimidines nouvellement synthétisées a été mesurée in vitro en utilisant une lignée cellulaire d'adénocarcinome du sein humain MCF7 en utilisant le dosage de la sulfoRhodamine-B-[4,5-diméthylthiazole-2-Yl]-2,5-diméthyltétrazolium bromure technique (MTT). La lignée cellulaire cancéreuse sélectionnée de cellules cultivées de manière exponentielle a été trypsinisée, comptée et ensemencée à des densités appropriées (2000-1000 cellules / 0,33 cm2). Les cellules ont ensuite été incubées dans une atmosphère humidifiée pendant 24 h à 37 ° C. Ensuite, les cellules ont été exposées à différentes concentrations des composés d'essai (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) pendant 72 h. Après cela, la viabilité des cellules traitées a été déterminée selon la technique MTT. Une série de nouvelles 1-phényl-3-méthylsulfanylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines 10-16 a été synthétisée. Cette nouvelle série d'activité antitumorale a été étudiée dans la lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7. Dix des composés d'essai ont montré une activité modérée par rapport à celle de la doxorubicine. Les dérivés de N-arylacétamide (13ah) ont montré une meilleure activité antitumorale que toutes les autres séries. Parmi cette série, le composé 13a a montré l'activité la plus élevée avec une CI50 équivalente à 23 µM. Comme on peut le voir dans le tableau 1 et la figure 2, l'augmentation de la longueur du lieur d'une unité CH2 supplémentaire des composés 13a-h entraîne une chute spectaculaire de l'activité. La présence d'un donneur de liaison hydrogène dans le cycle aromatique des nouveaux dérivés 16a, b est essentielle pour l'activité. Cela devient clair en comparant les valeurs de CMI de 16a (supérieures à 326 µM) avec celles de 16b qui ne sont que de 61 µM. D'autres études sont nécessaires pour identifier le mécanisme d'action antitumorale et l'identification du DAS à partir d'autres positions dans le cycle pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.Ces amides des structures ont été confirmées sur la base de données spectrales et d'analyses préliminaires. Les spectres IR montrent ces composés dans la gamme de 3223-3317 cm-1 dans les bandes d'étirement caractéristiques du NH. De plus, les mêmes dérivés des spectres RMN du 1 H ont montré que les signaux singulets correspondent aux protons du NH, 9,72-10,78 ppm. La lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7 a été achetée auprès de l'American Cell Culture Culture Collection de streptomycine, 100 unités/ml de pénicilline et 10 % de sérum bovin fœtal inactivé par la chaleur dans une atmosphère de CO2 humidifiée. 5 % (v/v) à 37 °C. L'activité antitumorale des pyrazolo[3,4-d]pyrimidines nouvellement synthétisées a été mesurée in vitro en utilisant une lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7 en utilisant le test au sulfoRhodamine-B-[4,5-diméthylthiazole-2-Yl]-2,5-diméthyltétrazolium bromure (MTT). La lignée cellulaire cancéreuse sélectionnée de cellules cultivées de manière exponentielle a été trypsinisée, comptée et ensemencée à des densités appropriées (2000-1000 cellules/0,33 cm2). Les cellules ont ensuite été incubées dans une atmosphère humidifiée pendant 24 h à 37 °C. Ensuite, les cellules ont été exposées à différentes concentrations des composés d'essai (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) pendant 72 h. Après cela, la viabilité des cellules traitées a été déterminée selon la technique MTT. Une série de nouvelles 1-phényl-3-méthylsulfanylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines 10-16 a été synthétisée. Cette nouvelle série d'activité antitumorale a été étudiée dans la lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7. Dix des composés testés ont montré une activité modérée par rapport à celle de la doxorubicine. Les dérivés de N-arylacétamide (13ah) ont montré une meilleure activité antitumorale que toutes les autres séries. Parmi cette série, le composé 13a a montré l'activité la plus élevée avec une CI50 équivalente à 23 μM. Comme on peut le voir dans le tableau 1 et la figure 2, l'augmentation de la longueur du lieur d'une unité CH2 supplémentaire des composés 13a-h entraîne une chute spectaculaire de l'activité. La présence d'un donneur de liaison hydrogène dans le cycle aromatique des nouveaux dérivés 16a, b est essentielle pour l'activité. Ceci devient clair en comparant les valeurs de CMI de 16a (supérieures à 326 µM) avec celles de 16b qui ne sont que de 61 µM. D'autres études sont nécessaires pour identifier le mécanisme d'action antitumorale et l'identification du DAS à partir d'autres positions dans le cycle pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.Ces amides des structures ont été confirmées sur la base de données spectrales et d'analyses préliminaires. Les spectres IR montrent ces composés dans la gamme de 3223-3317 cm-1 dans les bandes d'étirement caractéristiques du NH. De plus, les mêmes dérivés des spectres RMN du 1 H ont montré que les signaux singulets correspondent aux protons du NH, 9,72-10,78 ppm. La lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7 a été achetée auprès de l'American Cell Culture Culture Collection de streptomycine, 100 unités/ml de pénicilline et 10 % de sérum bovin fœtal inactivé par la chaleur dans une atmosphère de CO2 humidifiée. 5 % (v/v) à 37 °C. L'activité antitumorale des pyrazolo[3,4-d]pyrimidines nouvellement synthétisées a été mesurée in vitro en utilisant une lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7 en utilisant le test au sulfoRhodamine-B-[4,5-diméthylthiazole-2-Yl]-2,5-diméthyltétrazolium bromure (MTT). La lignée cellulaire cancéreuse sélectionnée de cellules cultivées de manière exponentielle a été trypsinisée, comptée et ensemencée à des densités appropriées (2000-1000 cellules/0,33 cm2). Les cellules ont ensuite été incubées dans une atmosphère humidifiée pendant 24 h à 37 °C. Ensuite, les cellules ont été exposées à différentes concentrations des composés d'essai (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) pendant 72 h. Après cela, la viabilité des cellules traitées a été déterminée selon la technique MTT. Une série de nouvelles 1-phényl-3-méthylsulfanylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines 10-16 a été synthétisée. Cette nouvelle série d'activité antitumorale a été étudiée dans la lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7. Dix des composés testés ont montré une activité modérée par rapport à celle de la doxorubicine. Les dérivés de N-arylacétamide (13ah) ont montré une meilleure activité antitumorale que toutes les autres séries. Parmi cette série, le composé 13a a montré l'activité la plus élevée avec une CI50 équivalente à 23 μM. Comme on peut le voir dans le tableau 1 et la figure 2, l'augmentation de la longueur du lieur d'une unité CH2 supplémentaire des composés 13a-h entraîne une chute spectaculaire de l'activité. La présence d'un donneur de liaison hydrogène dans le cycle aromatique des nouveaux dérivés 16a, b est essentielle pour l'activité. Ceci devient clair en comparant les valeurs de CMI de 16a (supérieures à 326 µM) avec celles de 16b qui ne sont que de 61 µM. D'autres études sont nécessaires pour identifier le mécanisme d'action antitumorale et l'identification du DAS à partir d'autres positions dans le cycle pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.Français La 4-d] pyrimidines a été mesurée in vitro en utilisant une lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7 en utilisant le test au sulfoRhodamine-B - [4,5-diméthylthiazole-2. - Yl] -2,5-diméthyltétrazolium bromure technique (MTT). La lignée cellulaire cancéreuse sélectionnée de cellules cultivées de manière exponentielle a été trypsinisée, comptée et ensemencée à des densités appropriées (2000-1000 cellules/0,33 cm2). Les cellules ont ensuite été incubées dans une atmosphère humidifiée pendant 24 h à 37 °C. Ensuite, les cellules ont été exposées à différentes concentrations des composés d'essai (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) pendant 72 h. Après cela, la viabilité des cellules traitées a été déterminée selon la technique MTT. Une série de nouveaux 1-phényl-3-méthylsulfanylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines 10-16 a été synthétisée. Cette nouvelle série d'activité antitumorale a été étudiée dans la lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7. Dix des composés testés ont montré une activité modérée par rapport à celle de la doxorubicine. Les dérivés de N-arylacétamide (13ah) ont montré une meilleure activité antitumorale que toutes les autres séries. Parmi cette série, le composé 13a a montré l'activité la plus élevée avec une CI50 équivalente à 23 μM. Comme on peut le voir dans le tableau 1 et la figure 2, l'augmentation de la longueur du lieur d'une unité CH2 supplémentaire des composés 13a-h entraîne une chute spectaculaire de l'activité. La présence d'un donneur de liaison hydrogène dans le cycle aromatique des nouveaux dérivés 16a, b est essentielle pour l'activité. Ceci devient clair en comparant les valeurs de CMI de 16a (supérieures à 326 µM) avec celles de 16b qui ne sont que de 61 µM. D'autres études sont nécessaires pour identifier le mécanisme d'action antitumorale et l'identification du DAS à partir d'autres positions dans le cycle pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.Français La 4-d] pyrimidines a été mesurée in vitro en utilisant une lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7 en utilisant le test au sulfoRhodamine-B - [4,5-diméthylthiazole-2. - Yl] -2,5-diméthyltétrazolium bromure technique (MTT). La lignée cellulaire cancéreuse sélectionnée de cellules cultivées de manière exponentielle a été trypsinée, comptée et ensemencée à des densités appropriées (2000-1000 cellules/0,33 cm2). Les cellules ont ensuite été incubées dans une atmosphère humidifiée pendant 24 h à 37 °C. Ensuite, les cellules ont été exposées à différentes concentrations des composés d'essai (0,1, 1, 10, 100, 1000 πM) pendant 72 h. Après cela, la viabilité des cellules traitées a été déterminée selon la technique MTT. Une série de nouveaux 1-phényl-3-méthylsulfanylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines 10-16 a été synthétisée. Cette nouvelle série d'activité antitumorale a été étudiée dans la lignée cellulaire d'adénocarcinome mammaire humain MCF7. Dix des composés testés ont montré une activité modérée par rapport à celle de la doxorubicine. Les dérivés de N-arylacétamide (13ah) ont montré une meilleure activité antitumorale que toutes les autres séries. Parmi cette série, le composé 13a a montré l'activité la plus élevée avec une CI50 équivalente à 23 μM. Comme on peut le voir dans le tableau 1 et la figure 2, l'augmentation de la longueur du lieur d'une unité CH2 supplémentaire des composés 13a-h entraîne une chute spectaculaire de l'activité. La présence d'un donneur de liaison hydrogène dans le cycle aromatique des nouveaux dérivés 16a, b est essentielle pour l'activité. Ceci devient clair en comparant les valeurs de CMI de 16a (supérieures à 326 µM) avec celles de 16b qui ne sont que de 61 µM. D'autres études sont nécessaires pour identifier le mécanisme d'action antitumorale et l'identification du DAS à partir d'autres positions dans le cycle pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.Ceci devient clair en comparant les valeurs de CMI de 16a (supérieures à 326 µM) avec celles de 16b qui ne sont que de 61 µM. D'autres études sont nécessaires pour identifier le mécanisme d'action antitumorale et l'identification du DAS à partir d'autres positions dans le cycle pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.Ceci devient clair en comparant les valeurs de CMI de 16a (supérieures à 326 µM) avec celles de 16b qui ne sont que de 61 µM. D'autres études sont nécessaires pour identifier le mécanisme d'action antitumorale et l'identification du DAS à partir d'autres positions dans le cycle pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.