Abstrait

Modélisation comparative de la maladie de Huntington

Shivani Kashyap

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative et l'acide 4-inobutanoïque (GABA) est un neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des mammifères qui régule le tonus musculaire du corps. Le GABA agit au niveau des synapses inhibitrices du cerveau en se liant à des récepteurs transmembranaires spécifiques dans la membrane plasmique de chaque système neuronal pré- et postsynaptique. L'aminobutyrate aminotransférase (GABA-AT) dégrade le neurotransmetteur inhibiteur GABA. Le GABA-AT, une enzyme à base de pyridoxal, est une cible pour les antiépileptiques et quelques médicaments neuroactifs extrêmes de première classe ainsi que pour les médicaments médicinaux pour la maladie de Huntington. Ainsi, son inhibition sélective augmente les concentrations de GABA dans le cerveau. Les défauts du GABA-T entraînent une accumulation de bêta-alanine et d'acide gamma-aminobutyrique dans le plasma et le liquide céphalorachidien, ainsi qu'une accumulation d'homocarnosine dans le liquide céphalorachidien. Les symptômes comprennent l'hyperréflexie, l'hypotonie, la léthargie, la macrosomie, le retard intellectuel et les convulsions. En conséquence, le GABA-AT est l'option privilégiée pour l'inhibition afin d'augmenter la concentration du GABA dans le cerveau. En conséquence, une tentative a été faite pour obtenir les inhibiteurs appropriés du GABA-AT par le biais de la construction de novo de molécules principales structurellement flatteuses qui ont été davantage validées en utilisant une analyse d'amarrage avec la protéine GABA-AT. L'analyse de ces résultats a révélé que l'acide (2S)-3-[(3aR,4S,6R,7aS)-6-méthyloctahydro-1H-inden-4-yl]-2-(propanoylamino)propanoïque était trouvé comme le meilleur choix sur la règle de Lipinski de 5 et d'autres paramètres ADME. La mutation va probablement agir via une acquisition dominante de participation, mais le mécanisme par lequel elle entraîne un dysfonctionnement neuronal et la mort cellulaire est inconnu. Les protéines qui abritent ces fragments de polyglutamine ne sont pas apparentées et sont le plus souvent exprimées avec des profils d'expression qui se chevauchent la plupart du temps. Les motifs qui régissent la nature distincte de la neurodégénérescence restent encore à comprendre. Sur un seuil de dimension détaillé, les répétitions CAG accrues apparaissent comme instables lors de la transmission et une mesure modeste de mosaïcisme somatique est évidente.