Abstrait

Optimisation de la traduction de la recherche pléiotrope en applications cliniques : traitement du cancer par héparine de faible poids moléculaire

Gerd Bendas, Ismail Elalamy, Anna Falanga, Frank Gieseler, Michalis V Karamouzis, Utz Krug, Jamie MO'Sullivan

Le concept de pléiotropie est issu de la génétique, selon lequel un locus peut influencer plusieurs traits. Appliqués à la pharmacologie, les effets pléiotropes peuvent être considérés comme les multiples influences qu'une molécule ou un groupe de molécules exerce sur les systèmes biologiques. Une classe de molécules pour laquelle un éventail étendu mais disparate de publications au cours des quarante dernières années rapportant des effets pléiotropes cliniquement pertinents est celui des héparines de bas poids moléculaire (HBPM). À mesure que la pratique clinique concernant l'utilisation des HBPM en thromboprophylaxie évolue et que d'autres anticoagulants sont adoptés, il existe un risque que cette recherche pléiotrope devienne obsolète et que le plein potentiel clinique des HBPM ne soit pas exploité. Pour éviter cela, la traduction efficace et opportune de la recherche pléiotrope en applications cliniques est essentielle afin que les patients puissent bénéficier de ces nouvelles pistes thérapeutiques d'agents dont les profils de sécurité et de toxicité sont bien définis par de nombreuses années de preuves cliniques solides.

Pour surmonter cette « barrière de traduction », un certain nombre d’essais cliniques soigneusement conçus sont en cours, s’appuyant sur les nouvelles connaissances scientifiques, avec des critères d’évaluation conçus pour démontrer la valeur clinique des HBPM au-delà de leurs effets anticoagulants homologués. Les résultats d’études antérieures indiquent que si certains effets pléiotropes sont un effet de classe des HBPM, d’autres sont influencés par la molécule d’HBPM spécifique. Dans le cancer, par exemple, les HBPM ont des effets anti-métastatiques, anti-angiogéniques et immunomodulateurs, mais leur puissance varie selon la molécule. Une étude récente sur le cancer du pancréas, basée sur la justification scientifique actuelle et impliquant une HBPM particulière – la tinzaparine – a démontré une amélioration de la survie sans progression (SSP) ; des études de suivi sont prévues.

Pour traduire les effets pléiotropes des HBPM étudiés en pratique clinique, une méthodologie robuste est nécessaire pour filtrer, hiérarchiser et étudier cliniquement ceux qui sont susceptibles d'avoir un impact clinique, comme des améliorations mesurables de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) des patients cancéreux recevant des HBPM. Pour que la recherche pléiotrope soit transposée en soins cliniques, cette méthodologie devrait surmonter des défis clés tels que l'hétérogénéité des patients et le manque de biomarqueurs fiables pour guider la sélection des patients. Cet article présente les conclusions d'un panel d'échanges scientifiques récemment convoqué pour examiner les effets pléiotropes des HBPM sur les résultats du cancer, ainsi que les leçons à tirer de la traduction de la recherche pléiotrope en pratique clinique concrète, aboutissant à l'élaboration d'une méthode « Pleiotropic-to-Practice » (P2P).