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Chimie organique - 2018 : Synthèse asymétrique pratique d'un promédicament cyclique nucléosidique du virus de l'hépatite C chronique - Yong-Li Zhong

 Yong-Li Zhong  

 Le virus de l'hépatite C chronique (VHC) est une maladie du foie qui a infecté environ 130 à 150 millions de personnes dans le monde en 2016 et tué environ 500 000 personnes chaque année dans le monde. Bien que plusieurs thérapies médicales pour le traitement du VHC soient disponibles, l'échec du traitement et la résistance restent toujours un défi clinique. Pour ces raisons, la recherche d'agents antiviraux efficaces pour lutter contre le VHC est un effort continu au sein de la communauté médicale/pharmaceutique mondiale. Dans le cadre d'un programme de découverte de médicaments en cours dans nos laboratoires, le composé du titre a été identifié comme l'un de ces inhibiteurs sélectifs et puissants de la nucléoside polymérase NS5B du VHC. Ce promédicament cyclique nucléosidique est une petite molécule complexe et densément fonctionnalisée, qui représente de nombreux défis pour la synthèse chimique. Nous décrivons ici une nouvelle voie de synthèse asymétrique et pratique, qui présente plusieurs transformations remarquablement diastéréosélectives et à haut rendement pour la synthèse de la cible à partir de matières premières facilement disponibles. Cette infection hépatique chronique est causée par le virus de l'hépatite C. Elle commence par une hépatite aiguë qui se déclare dans les 6 premiers mois d'exposition au virus. Pour de nombreuses personnes qui attrapent la maladie - jusqu'à 85 % - la maladie passe à un stade prolongé. C'est ce qu'on appelle souvent une infection chronique par l'hépatite C. Les traitements de l'hépatite C évoluent rapidement. Jusqu'à récemment, la méthode la plus courante était un mélange d'injections et de pilules. Elle combinait le plus souvent une dose d'interféron ou de peginterféron avec des pilules de ribavirine et un autre médicament parmi plusieurs autres. Cela provoquait des effets secondaires désagréables. Le traitement se concentre désormais sur les médicaments antiviraux à action directe (AAD). Ces médicaments sont très efficaces pour de nombreuses personnes atteintes d'hépatite C et sont sans interféron et parfois sans ribavirine. Cela signifie qu'ils ont généralement moins d'effets secondaires. Les traitements sont souvent plus simples - consistant en moins de pilules pendant une durée plus courte. Les AAD sont disponibles sous forme de médicaments uniques ou associés à d'autres médicaments dans une seule pilule. Les autres options de traitement comprennent : le daclatasvir (Daklinza) ; ombitasvir-paritaprevir-ritonavir plus dasabuvir (Viekira Pak) ; ombitasvir-paritaprevir-ritonavir (Technivie) ; ou certaines combinaisons de siméprévir (Olysio) ; sofosbuvir (Sovaldi) ; peginterféron ou ribavirine. Demandez à votre médecin ce qui vous convient le mieux, en fonction de vos besoins médicaux. Tous ces médicaments sont assez chers, alors demandez à votre compagnie d'assurance ou à votre médecin quels sont les programmes d'aide des sociétés pharmaceutiques. Les monoesters de phosphate sont chargés à pH physiologique, tout comme les phosphonates correspondants, et ceux qui ont des substituants petits et/ou hydrophiles peuvent avoir des difficultés de diffusion à travers les membranes biologiques et nécessitent parfois une endocytose pour entrer dans la cellule. Bien que cette limitation puisse également être atténuée dans le cas de composés avec des substituants plus gros et plus lipophiles,C'est toujours une priorité qui doit être prise en compte dans la conception de médicaments. Ainsi, les efforts visant à organiser des composés organophosphorés biologiquement actifs sont souvent suivis d'études visant à définir des stratégies qui masquent temporairement toute charge négative au pH physiologique. Les médicaments potentiels basés sur cette approche peuvent offrir divers avantages par rapport à leurs homologues non protégés. En particulier, l'ajout de groupes protecteurs/masquants clivables par les cellules (c'est-à-dire l'approche promédicamenteuse) peut : 1) augmenter la biodisponibilité orale ; 2) améliorer la pénétration cellulaire ; 3) améliorer la spécificité de l'administration tissulaire ; et éviter ou minimiser la dégradation dans le sérum via la séquestration cellulaire. De plus, une fois que les fractions promédicamenteuses sont clivées dans la cellule, un facteur équivalent qui pourrait normalement limiter l'entrée du médicament non protégé dans la cellule peut maintenant empêcher le médicament libre de quitter la cellule. Ainsi, les promédicaments peuvent effectivement permettre au médicament d'atteindre des concentrations élevées dans les cellules, améliorant encore davantage l'efficacité. L'étude des promédicaments à base de phosphonate peut avoir une longue histoire, mais les stratégies de promédicaments pour protéger et délivrer des monoesters de phosphate ont également suscité un grand intérêt. L'administration efficace d'un monoester de phosphate dans la cellule peut offrir d'importants avantages métaboliques. Par exemple, les analogues nucléosidiques comme l'arabinofuranosyl cytidine (AraC) et la gemcitabine (GemC) subissent une activation après l'entrée dans la cellule par conversion en mono-, di- et finalement triphosphates correspondants, et l'utilisation d'un phosphate protégé peut permettre une intersection avec les processus métaboliques naturels à un stade ultérieur. Cette stratégie pourrait également être particulièrement importante avec les promédicaments nucléotidiques où elle peut permettre à l'agent de contourner la phosphorylation initiale limitant la vitesse. De plus, les promédicaments à base de phosphate peuvent conférer une stabilité aux phosphatases sériques et ainsi permettre un dosage plus simple.L'administration efficace d'un monoester de phosphate dans la cellule peut procurer d'importants avantages métaboliques. Par exemple, les analogues de nucléosides comme l'arabinofuranosyl cytidine (AraC) et la gemcitabine (GemC) subissent une activation après l'entrée dans la cellule par conversion en mono-, di- et finalement triphosphates correspondants, et l'utilisation d'un phosphate protégé peut permettre une intersection avec les processus métaboliques naturels à un stade ultérieur. Cette stratégie pourrait également être particulièrement importante avec les promédicaments nucléotidiques où elle peut permettre à l'agent de contourner la phosphorylation initiale limitant la vitesse. De plus, les promédicaments phosphatés peuvent conférer une stabilité aux phosphatases sériques et ainsi permettre un dosage plus simple.L'administration efficace d'un monoester de phosphate dans la cellule peut procurer d'importants avantages métaboliques. Par exemple, les analogues de nucléosides comme l'arabinofuranosyl cytidine (AraC) et la gemcitabine (GemC) subissent une activation après l'entrée dans la cellule par conversion en mono-, di- et finalement triphosphates correspondants, et l'utilisation d'un phosphate protégé peut permettre une intersection avec les processus métaboliques naturels à un stade ultérieur. Cette stratégie pourrait également être particulièrement importante avec les promédicaments nucléotidiques où elle peut permettre à l'agent de contourner la phosphorylation initiale limitant la vitesse. De plus, les promédicaments phosphatés peuvent conférer une stabilité aux phosphatases sériques et ainsi permettre un dosage plus simple.