Abstrait

Chimie organique : 2018 - Préparation de nouveaux analogues de nucléosides à partir de précurseurs de cyclobutane comme agents antiviraux potentiels - Edward Lee-Ruff

Edward Lee Ruff

 Les cyclobutanes sont des composés contraints qui présentent une réactivité chimique que l'on ne rencontre pas avec les systèmes cycliques non contraints. Ces propriétés ont été exploitées en tant qu'intermédiaires de synthèse. Il a été démontré que les nucléosides de cyclobutane en tant qu'analogues de l'oxétanocine présentent des activités antivirales et d'autres activités biologiques. Notre intérêt pour la chimie de la cyclobutanone a suscité des recherches sur la préparation de nouveaux analogues de nucléosides de cyclobutane. Nous rapportons dans cet article la synthèse de nouveaux cyclobutanols2 et 3 à partir de son précurseur 1. Le couplage de la 6-chloropurine avec 1 donne deux régioisomères constitués des cétones N-9 et N-7, cette dernière étant formée comme produit principal. Les analogues nucléosidiques sont une classe importante d'agents antiviraux actuellement utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le cytomégalovirus (CMV), le virus de l'herpès simplex (HSV) et l'infection par le virus varicelle-zona (VZV). Une chaîne d'ADN naissante se termine par des nucléosides naturels et fonctionne comme les analogues nucléosidiques. Ces agents sont généralement sûrs et bien tolérés car ils sont utilisés par la réplication de l'ADN viral, mais pas humain, dans les polymérases. En fait, les analogues nucléosidiques sont une grande classe d'agents qui comprennent des médicaments contre le cancer (cytarabine, gemcitabine, mercaptopurine, azacytidine, cladribine, décitabine, fluorouracile, floxuridine, fludarabine, nélarabine) et les maladies rhumatismales (azathioprine et bactériennes). Les analogues nucléosidiques utilisés pour traiter l'infection par le VIH sont souvent appelés inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI). Cependant, ils ont une activité contre les ADN polymérases dépendantes de l'ADN et de l'ARN. On pense qu'ils inhibent la réplication virale par plusieurs mécanismes, soit par polymérase virale compétitive, soit par terminaison de la chaîne d'ADN. De nombreux analogues de nucléosides antiviraux sont bloqués au niveau du groupe 3 hydro hydroxyle de l'acide désoxyribonucléique, une molécule d'ADN naissante qui provoque la dégradation de l'échec. Les autres analogues nucléosidiques antiviraux sont des énantiomères négatifs (formes L : lamivudine, emtricitabine, telbivudine) de nucléosides naturels (forme D) et interfèrent avec la réplication, en partie pour des raisons virales ou ajoutés à la molécule d'ADN. Les analogues nucléosidiques qui sont phosphorylés au site 5' sont souvent appelés analogues nucléotidiques, mais cette distinction est artificielle car ces agents (ténofovir et adéfovir) sont également des analogues nucléosidiques. Ces propriétés structurelles des analogues de nucléosides sont importantes car elles peuvent être utilisées par les polymérases humaines et incorporées dans l'ARN ou l'ADN. Ces agents peuvent être utilisés contre le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C, l'herpès simplex et le VIH. Une fois phosphorylés, ils fonctionnent comme des antimétabolites en étant suffisamment similaires aux nucléotides pour être incorporés dans les brins d'ADN en croissance ; mais ils agissent comme des terminateurs de chaîne et arrêtent l'ADN polymérase virale. Ils ne sont pas spécifiques à l'ADN viral et sont également affectés par l'ADN mitochondrial. Pour cette raison,ils ont des effets secondaires comme l'ablation de la moelle osseuse. Il existe une grande famille d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, car la production d'ADN par la transcriptase inverse est très différente de l'ADN humain normal, il est donc possible de concevoir des analogues nucléosidiques qui s'incorporent préférentiellement aux premiers. Le monde marin abrite environ la moitié de toutes les espèces. La vaste étendue de l'océan et son environnement unique sont responsables de la diversité chimique et biologique exceptionnelle des organismes marins, avec 300 000 espèces décrites et bien plus encore à étudier. Le fait que moins de 0,01 % à 0,1 % des espèces microbiennes de l'océan soient connues des organismes marins et de leurs constituants chimiques actifs pour de nombreuses pistes. Presque tous les types d'organismes marins, y compris les algues, les ascidies, les bactéries, les coraux, les champignons et les éponges, ont fait l'objet d'un examen scientifique pour leurs produits naturels. Historiquement, le rôle central des champignons dans différents aspects de la vie humaine est très prononcé et cela est vrai même dans le monde marin. Les champignons marins appartiennent aux phylums Ascomycota, Bacidomycota, Chytridiomycota, Deuteromycota et Zygomycota. L'évolution de ces eucaryotes hétérotrophes pour dégrader différents solides