Abstrait

PM6280 et PM6577 : étude ADME de deux analogues puissants et antipaludiques de l'amodiaquine présentant une stabilité métabolique améliorée

Guillaume Hochart, Emilia Paunescu, Emmanuelle Boll, Patricia Melnyk

L'amodiaquine (AQ), commercialisée en association avec l'artésunate et prescrite à des millions de patients, est l'une des 4-aminoquinoléines antipaludiques les plus actives. Son inconvénient majeur est sa faible stabilité métabolique. Son métabolisme est censé générer des dérivés inactifs ou hépatotoxiques . Récemment, une nouvelle série d'analogues de l'amodiaquine, dans lesquels le groupe hydroxyle en position 4' a été remplacé par divers groupes amino, a été conçue. Parmi eux, les composés portant un groupe N-méthylpipérazino (PM6280) ou un groupe morpholino (PM6577), ont fourni de faibles activités nanomolaires sur un panel de souches sensibles à la chloroquine et résistantes à la chloroquine telles que F32 et K1, une faible cytotoxicité , une inhibition de la polymérisation de l'hématine et une efficacité in vivo comparable à l'AQ. Dans ce travail, les propriétés physicochimiques et les profils de perméabilité de PM6280 et PM6577 ont été évalués ainsi que les propriétés ADME liées à l'administration orale pour une phase préclinique potentielle. Les deux composés ont été soumis à des études métaboliques afin d'évaluer s'ils évitent le métabolisme excessif et la formation de dérivés toxiques observés avec l'AQ. Des métabolites putatifs ont été identifiés. L'introduction d'une amine hétérocyclique en position 4' ainsi que le remplacement de la chaîne latérale diéthylamino par un groupe pyrrolidino ont grandement amélioré la stabilité métabolique de cette famille de composés.