Abstrait

Synthèse et activité anticonvulsivante de nouveaux dérivés de phénothiazine substitués par l'oxadiazole

Dighe NS

La recherche est orientée vers une synthèse et une évaluation de nouveaux agents pour le traitement de divers troubles neurologiques. Le noyau phénothiazine a été bien exploré pour les diverses activités biologiques dans le passé. La phénothiazine substituée par l'oxadiazole a suscité un vif intérêt en tant que candidat médicament pour le traitement des divers troubles neurologiques. Au vu de ces éléments, une tentative a été faite pour synthétiser la phénothiazine substituée et l'explorer pour une activité anticonvulsivante prometteuse. L'activité anticonvulsivante des composés synthétisés a été réalisée en utilisant des modèles induits par la strychnine et la 4-amino pyridine. Une convulsion est un état médical dans lequel les muscles du corps se contractent puis se relâchent rapidement et de manière répétée, ce qui entraîne un tremblement incontrôlé du corps. Étant donné que la convulsion est souvent un symptôme d'une crise d'épilepsie, le terme convulsion est parfois utilisé comme synonyme de crises [1-3]. Cependant, toutes les crises d'épilepsie ne conduisent pas à des convulsions et toutes les convulsions ne sont pas causées par des crises d'épilepsie. Les convulsions sont également compatibles avec un choc électrique et une plongée sous-marine à l'air enrichi inappropriée [4]. Une crise se produit lorsque les cellules nerveuses du cerveau envoient des signaux électriques soudains, excessifs et incontrôlés. Le cerveau de tout le monde a une activité électrique continue. Lorsque quelque chose ne va pas avec cette activité, votre enfant peut avoir une crise. Les crises peuvent produire une variété de symptômes selon la partie du cerveau concernée. Les crises généralisées et partielles sont les principaux types de crises. Les convulsions sont causées par des produits chimiques dans le sang ainsi que par une infection comme la méningite ou l'encéphalite. Une cause très courante de convulsions est la fièvre. D'autres possibilités incluent un traumatisme crânien, un accident vasculaire cérébral ou un manque d'oxygène au cerveau. Parfois, les convulsions peuvent être causées par un défaut génétique ou des tumeurs cérébrales. Synthèse de dérivés d'acide benzoïque aniline substitués en 7, 8 ou 9 Une quantité équimolaire d'aniline substituée a été ajoutée à un acide chlorobenzoïque dans 20 mL de DMF et 0,1% de solution d'hydroxyde de potassium, le mélange réactionnel a été chauffé sous reflux à une température d'environ 80°C, pendant 2 h. La CCM a indiqué la fin de la réaction. Le mélange a été refroidi par addition d'un mélange eau/glace. Le solide a été filtré avec un excellent rendement [I]. Synthèse de dérivés d'acide 10 H-phénothiazine 1 carboxylique substitués en 7, 8 ou 9 Une quantité équimolaire d'acide anilino benzoïque substitué en 7, 8 ou 9 a été ajoutée par une solution de poudre de soufre et d'iode dans 5 mL d'éthanol. Le mélange réactionnel a été chauffé sous reflux sous agitation pendant environ 2 h et versé dans un mélange glace/eau. Le précipité est filtré et lavé à l'eau froide [II]. Synthèse de dérivés de 10H-phénothiazine-1-carboxylate d'éthyle : 0,01 mole d'acide 10H-phénothiazine-1-carboxylique a été chauffée à reflux avec H2SO4 concentré en utilisant l'éthanol comme solvant pendant 1 heure dans 250 ml de RBF. Après quoi, le mélange réactionnel résultant a été conservé dans de l'eau glacée [III]. Synthèse de dérivés de 10H-phénothiazine-1-carbohydrazide : 0.0,01 mole du composé A a été porté à reflux avec 3 à 4 ml d'hydrate d'hydrazine pendant 1 heure. Après quoi, le mélange réactionnel résultant a été laissé refroidir dans un bain de glace. Le précipité résultant a été recueilli et séché (IV). Synthèse de dérivés de N'-benzylidène-10H-phénothiazine-1- carbohydrazide 0,01 mole du composé B a été porté à reflux avec 0,01 mole d'aldéhyde aromatique substitué pendant 1 heure. Après quoi, le mélange réactionnel résultant a été laissé refroidir dans un bain de glace. Le précipité résultant a été recueilli, séché et recristallisé dans l'éthanol (V). Synthèse d'un dérivé de 2-chloro-1-(1-(2,3-dihydro-1,3,4-oxidiazole carbonyl)-10H-phénothiazine-10yl)éhanone 0,01 mole d'un composé VI (1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl)(10H-phénothiazine-1-yl) méthanone a été portée à reflux avec 0,01 mole de chlorure de 2-chloroacétyle substitué pendant 1 heure. Après quoi, le mélange réactionnel résultant a été laissé refroidir dans un bain de glace SCHÉMA 1. Le précipité résultant a été recueilli, séché et recristallisé dans l'éthanol (VII) [7-9]. Activité anticonvulsivante Modèle induit par la strychnine Les animaux d'expérimentation sont traités respectivement par le composé d'essai et le médicament standard. L'apparition de crises cloniques, de crises toniques, de décès et de rétablissement a été enregistrée après 0,5 h, 1 h, 2 h et 4 h respectivement. Modèle induit par le thiosémicarbazide Les animaux de laboratoire sont traités respectivement avec le composé d'essai et le médicament standard. Les animaux ont reçu une injection sous-cutanée de 20 mg/kg de thiosémicarbazide. L'apparition de crises cloniques, de crises toniques, de décès et de rétablissement a été enregistrée après 0,5 h, 1 h, 2 h et 4 h respectivement. Test de neurotoxicité du modèle induit par la 4-aminopyridine Les animaux de laboratoire sont traités avec les composés d'essai et le médicament standard. Le médicament d'essai a été administré à une dose de 30 mg/kg de poids corporel par voie intrapéritonéale, 30 min avant l'injection sous-cutanée de 4-aminopyridine à une dose de 13,3 mg/kg. Injection témoin de 4-aminopyridine à une dose de 13,3 mg/kg. Français Les témoins traités avec la 4-aminopyridine ne présentent que des signes comportementaux caractéristiques, tels qu'une hyperréactivité, des tremblements, des clones intermittents des membres antérieurs/postérieurs suivis d'une extension des membres postérieurs, des crises toniques, des opisthosomes et la mort. Le médicament standard phénytoïne à une dose de 30 mg/kg de poids corporel a été pris à titre de comparaison. Dépistage de la neurotoxicité L'activité des médicaments interférant avec la coordination motrice a été vérifiée par le test du rotarod. Les souris ont été entraînées à dire sur un rotarod accélérateur qui tourne à 6 tours par minute. La dose, à laquelle les animaux étaient incapables de saisir le rotarod, a été déterminée. Les composés se sont révélés non neurotoxiques à une dose de 30 mg/kg de poids corporel [10,11]. Les composés synthétisés présentent une activité anticonvulsivante en utilisant des convulsions induites par la strychnine, des convulsions induites par la 4-aminopyridine. Les témoins n'ont protégé que pendant 15 minutes, ce qui a été suivi par la mort dans tous les cas.Tous les composés synthétisés ont été évalués pour leur activité anticonvulsivante en utilisant divers modèles de convulsions induites chimiquement sur des souris albinos (20 g à 25 g). Le véhicule et le médicament standard appelé Diazepam ont été utilisés. Tous les composés synthétisés présentent une activité anticonvulsivante significative à une dose de 30 mg/kg de poids corporel. Les composés A3, A5, A7 et A9 se sont révélés les plus actifs parmi tous les composés examinés en utilisant le modèle induit par la strychnine et contre le modèle induit par le thiosemicarbazide respectivement et aucun des composés n'a montré d'activité anticonvulsivante en utilisant la 4-amino pyridine. Les composés synthétisés présentent une activité anticonvulsivante significative en raison de la présence de groupes attracteurs d'électrons comme le chlore a un substituant. Les composés synthétisés peuvent être prouvés comme un candidat potentiel pour le traitement de l'épilepsie et d'autres troubles à l'avenir.Courriel : nachiket1111@rediffmail.com