Abstrait

Une approche de modélisation pour identifier les sensibilisants bivalents potentiels des agents de blocage neuromusculaire

Marc Pudlo, Lucie Javot, Paul Michel Mertes, Philippe Trechot, Pierre Gillet et Nadine Petitpain

Objectif : Les réactions anaphylactiques induites par les agents bloquants neuromusculaires (NMBA) peuvent survenir au premier contact et pourraient être dues à une sensibilisation croisée par d'autres médicaments ou produits chimiques. Notre objectif était de déterminer si les molécules bivalentes partageant des caractéristiques chimiques avec les NMBA pouvaient potentiellement provoquer une sensibilisation croisée. Méthodes : Nous avons construit une clé pharmacophore à partir des caractéristiques chimiques communes à tous les NMBA (deux caractéristiques positives ou ionisables distantes de 1,0807 nm) et avons utilisé la clé pour sélectionner les petites molécules médicamenteuses approuvées par la FDA de la base de données Drug Bank® (1541 molécules). Les molécules sélectionnées ont été classées sur la base des valeurs de trois paramètres principaux (valeur d'ajustement, énergie relative et surface polaire moyenne). Résultats : Le criblage à partir de la clé pharmacophore a permis de sélectionner 13 NMBA et 88 médicaments non NMBA. Sur ces 88 médicaments, 42 avaient des valeurs de paramètres de rang élevé et ont été considérés comme des sensibilisateurs croisés préférentiels. Français Il s'agissait notamment des ligands du récepteur D2 de la dopamine, l'aripiprazole et la dompéridone. La pholcodine, ainsi que la nizatidine, la ranitidine, l'antrafénine, la cabergoline et, dans une certaine mesure, la chlorhexidine, remplissaient le mieux les critères requis de caractère apolaire, de biodisponibilité et de taux d'ionisation. Conclusion : Nos données étayent l'hypothèse selon laquelle la pholcodine pourrait être un sensibilisateur croisé potentiel du NMBA. Elles ont confirmé les résultats des tests d'inhibition sur le sérum des patients suggérant que les ligands du récepteur D2 de la dopamine pourraient être des sensibilisateurs croisés. Elles ont également identifié la chlorhexidine, un désinfectant largement utilisé incriminé dans plusieurs cas de réactions d'hypersensibilité immédiate, comme un sensibilisateur croisé potentiel. La modélisation pharmacophore est une approche simple et peu coûteuse qui peut être utilisée pour identifier les agents sensibilisateurs croisés potentiels du NMBA.