Abstrait

Essai de phase II multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur l'inhibiteur de l'inflammasome intraveineux (NuSepin) pour le traitement des patients atteints de COVID-19

Seung-Yong Seong, Catalina Luca, Cosmina Magdau, Olga Adriana Caliman-Sturdza, Andrei Cemurtan, Seunghwa Lee, Sun-Ae Han

Contexte : Des médicaments anti-inflammatoires plus efficaces et plus sûrs sont nécessaires pour améliorer les résultats cliniques et prévenir les séquelles à long terme des patients atteints de pneumonie COVID-19.

Objectifs : Nous avons évalué ici si un nouvel inhibiteur de l’inflammasome (NuSepin) offre un plus grand bénéfice qu’un placebo chez les patients atteints de pneumonie COVID-19.

Méthodes : Nous avons mené un essai de phase II en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo sur la NuSepin intraveineuse, un inhibiteur de l'inflammasome NLRP3 ciblant le GPCR19, chez des adultes hospitalisés pour une pneumonie COVID-19 en Roumanie de septembre 2020 à mars 2021. Les patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir 0,1 mg/kg de NuSepin, 0,2 mg/kg de NuSepin ou un placebo (bid, perfusion iv) pendant 14 jours maximum ou jusqu'à rémission complète, en association avec les soins standard, et ont été surveillés pendant 14 jours supplémentaires. Le critère d'évaluation principal était le délai d'amélioration clinique (TTCI), défini comme une baisse de deux échelles ordinales (OS) à partir de la randomisation sur une OS en six catégories allant de 1 (sortie avec une activité normale) à 6 (décès) (TTCI primaire, = TTCI_P). De plus, l'amélioration clinique a également été évaluée par le score national d'alerte précoce agrégé 2 (NEWS2), et le TTCI secondaire (TTCI_S) a été défini par le temps jusqu'à NEWS2 = 0 à partir de la randomisation, qui est maintenu pendant 24 h.

Résultats : Par comparaison par paires du TTCI_P, le NuSepin 0,2 mg/kg a montré un taux de récupération (RR) 1,34 fois (IC à 95 % : 0,70~2,59) et 1,93 fois (IC à 95 % : 0,96~3,85) plus élevé que le placebo dans l'ensemble en intention de traitement modifiée (mITT) et dans l'ensemble par protocole (PP), respectivement. La différence médiane du TTCI_S était de 3,5 jours entre le groupe NuSepin 0,2 mg/kg et le groupe placebo (p = 0,016, ensemble PP avec NEWS2 de base ≥ 5), ce qui a favorisé une meilleure récupération dans le groupe NuSepin. Français Le RR global était de 3,4, ce qui favorise le groupe NuSepin 0,2 mg/kg lorsque les effets des covariables (utilisation de médicaments antiviraux et NEWS2 ≥ 5 à l'inclusion) ont été ajustés (p = 0,0026). Au jour 4, les taux de CRP chez 52 % des patients du groupe NuSepin 0,2 mg/kg sont revenus dans la plage normale, ce qui est comparable à 20 % des patients du groupe placebo. À la fin de la journée d'étude, les taux sanguins de cytokines pro-inflammatoires étaient significativement plus faibles dans le groupe NuSepin et le pourcentage de patients avec des cytokines pro-inflammatoires dans les plages normales était plus élevé dans le groupe NuSepin (35 % à 60 %) que dans le groupe placebo (11 % à 33 %). Des événements indésirables graves ont été signalés chez un patient ayant reçu NuSepin 0,2 mg/kg (4,5 %), mais il s'est avéré que cela n'était pas lié au traitement par NuSepin.

Conclusions : Considérant les faits selon lesquels (1) NuSepin a un profil de sécurité favorable et tolérable et (2) une augmentation significative du RR et une réduction du temps jusqu'à NEW2=0 ont été observées, et (3) une diminution significative des cytokines pro-inflammatoires sanguines, l'amélioration clinique des patients hospitalisés atteints de COVID-19 modérée à sévère pourrait être obtenue avec NuSepin 0,2 mg/kg significativement plus rapidement qu'avec le placebo.