Abstrait

Stéréochimie 2016 : Applications de la dihydroxylation asymétrique sans netteté dans la synthèse totale de produits naturels - Majid M Heravi - Université d'Alzahra

 Majid M Heravi 

Dans la continuité de notre intérêt pour le domaine de la synthèse asymétrique et de la synthèse totale de produits naturels, la plupart d'entre eux possèdent plusieurs centres stéréogéniques. Le but de cette étude est de présenter les applications de la dihydroxylation asymétrique sans sharpless (SAD) (également appelée bishydroxylation sans sharpless). La SAD est la réaction chimique d'un alcène avec du tétroxyde d'osmium en présence d'un ligand quinine chiral pour former un diol vicinal optiquement pur. Il est courant d'effectuer cette réaction en utilisant une quantité catalytique de tétroxyde d'osmium, qui après réaction est régénéré soit avec du ferricyanure de potassium, soit avec du N-oxyde de N-méthylmorpholine. Cela réduit considérablement la quantité de tétroxyde d'osmium hautement toxique et très coûteux nécessaire. Ces quatre réactifs sont disponibles dans le commerce pré-mélangés (« AD-mix »). Le mélange contenant du (DHQ)2-PHAL est appelé AD-mix-α, et le mélange contenant du (DHQD)2-PHAL est appelé AD-mix-β. De nos jours, la SAD est considérée comme un outil puissant pour la préparation de composés dihydroxy chiraux qui offre des opportunités remarquables pour la manipulation synthétique énantiosélective. Dans cette étude, les applications de la SAD dans la synthèse totale de composés naturels seront discutées. La dihydroxylation asymétrique implique la conversion d'un alcène substitué en diol. Le tertoxyde d'Osmiun est utilisé comme catalyseur. Afin de délivrer de manière énantiosélective les oxygènes à l'oléfine, l'un des différents ligands cinchone est utilisé. Un exemple de procédure pour la dihydroxylation de 1 mmol d'oléfine : Un ballon à fond rond de 25 ml équipé d'un agitateur magnétique est chargé avec 5 ml d'alcool t-butylique, 5 ml d'eau et 1,4 g de mélange AD alpha ou bêta. (95 mg de méthane sulfonamide sont également ajoutés si l'oléfine 1,2 est disubstituée, trisubstituée ou tétrasubstituée). Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à dissolution de tous les réactifs. La réaction est refroidie à 0 °C (certains des sels inorganiques peuvent précipiter) ; dans le cas des alcènes lents, la réaction est laissée à température ambiante. Une mmol d'oléfine est ajoutée à la fois et la suspension hétérogène est agitée jusqu'à ce que la CCM ou la GC indique une absence de matière de départ (environ 6 à 24 heures). La réaction est arrêtée par ajout de sulfite de sodium (1,5 g) puis agitée à température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel est ensuite extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle ou du DCM. (Lorsque du méthane sulfonamide est utilisé, la couche organique doit être lavée avec du KOH 2N). La couche organique est ensuite séchée et concentrée pour donner un mélange de diol brut et de ligand, qui est ensuite purifié par chromatographie éclair (gel de silice, EtOAc / Hex ; le ligand n'éluant pas dans ces conditions) pour donner le diol pur. En utilisant une quantité catalytique de tétroxyde d'osmium, il est courant de réaliser cette réaction, qui est ensuite régénérée avec des réoxydants comme le ferricyanure de potassium ou le N-oxyde de N-méthylmorpholine. Cela réduit considérablement la quantité de tétroxyde d'osmium hautement toxique et très coûteux nécessaire.Ces quatre réactifs sont disponibles sous forme de prémélanges commerciaux (« AD-mix »). Le mécanisme réactionnel de la dihydroxylation de Sharpless débute par la formation du complexe tétroxyde d'osmium - ligand. La cycloaddition de [3 + 2] avec l'alcène donne l'intermédiaire cyclique. L'hydrolyse basique libère le diol et l'osmate réduit. Pour accélérer cette étape du cycle catalytique, le méthanesulfonamide (CH3SO2NH2) a été identifié comme catalyseur. De plus, afin de permettre aux substrats alcènes non terminaux, il est fréquemment utilisé comme additif, de réagir efficacement à 0°C. Enfin, l'oxydant stoechiométrique régénère le complexe tétroxyde d'osmium - ligand. Le mécanisme de la dihydroxylation asymétrique de Sharpless (SAD) a été largement étudié et un cycle catalytique secondaire potentiel a été identifié. Le complexe osmium (VIII) – diol se forme lorsque l'ester osmylate intermédiaire est oxydé avant de se dissocier. Les dihydroxylations résultant de cette voie secondaire souffrent généralement d'énantiosélectivités plus faibles que celles résultant de la voie primaire. Un schéma montrant cette voie catalytique secondaire est présenté ci-dessous. Cette voie secondaire peut être supprimée en utilisant une concentration molaire de ligand plus élevée. De nombreux systèmes catalytiques et modifications ont été développés pour la SAD. Vous trouverez ci-dessous un bref aperçu des différents composants du système catalytique : Oxydant catalytique : Il s'agit toujours d'OsO4, mais certains additifs peuvent se coordonner avec l'osmium (VIII) et modifier ses propriétés électroniques. À partir de K2OsO2(OH)4 (une espèce Os(VI)), OsO4 est souvent généré in situ. Chiral auxiliaire : Il s'agit généralement d'une sorte d'alcaloïde du quinquina. Oxydant stoechiométrique : Les peroxydes ont été parmi les premiers oxydants stoechiométriques à être utilisés dans ce cycle catalytique ; voir l'hydroxylation de Milas. Les inconvénients des peroxydes incluent des problèmes de chimiosélectivité. N-oxydes de trialkylammonium, tels que les NMO - comme dans la réaction d'Upjohn - et N-oxyde de triméthylamine. Le ferricyanure de potassium (K3Fe (CN) 6) est l'oxydant stoechiométrique le plus couramment utilisé pour la réaction, et c'est l'oxydant qui se trouve dans les préparations de mélanges DA disponibles dans le commerce. Additif : acide citrique : le tétroxyde d'osmium est un oxydant électrophile et avec les oléfines déficientes en électrons, il réagit lentement. Il a été découvert que le taux d'oxydation des oléfines déficientes en électrons peut être accéléré en maintenant le pH de la réaction légèrement acide. D'autre part, un pH élevé peut augmenter le taux d'oxydation des oléfines internes, et également augmenter l'excès énantiomérique (par exemple) pour l'oxydation des oléfines terminales. La dihydroxylation des alcènes par le tétroxyde d'osmium est une méthode ancienne et extrêmement utile pour la fonctionnalisation des oléfines. Les réactifs à base d'osmium (VIII) comme le tétroxyde d'osmium (OsO4) étant coûteux et extrêmement toxiques, le développement de variantes catalytiques de cette réaction est devenu souhaitable. Chlorate de potassium et de potassium, peroxyde d'hydrogène (hydroxylation de Milas), N-oxyde de N-méthylmorpholine (NMO,La dihydroxylation d'Upjohn, l'hydroperoxyde de tert-butyle (tBHP) etc. sont quelques-uns des oxydants terminaux stœchiométriques qui ont été utilisés dans ces réactions catalytiques. Barry Sharpless a été le premier à développer une dihydroxylation d'alcène énantiosélective générale et fiable, appelée dihydroxylation asymétrique de Sharpless (SAD). De faibles niveaux d'OsO4 sont combinés à un oxydant ferricyanure stœchiométrique en présence de ligands azotés chiraux pour créer un environnement asymétrique autour de l'oxydant. Limitations : Les cis-oléfines appartiennent à la seule classe de substrats pour lesquels aucun exemple dépassant 90 % d'ee n'a été produit.