Abstrait

Le bévacizumab module la fonction de la glycoprotéine P in vitro et augmente les concentrations d'irinotécan et de son métabolite actif SN-38 dans le plasma de souris atteintes d'un carcinome colorectal humain

Mahamadou T, Jean-Meidi A, Chadi A, Marie-Sophie NH, Farah A, Mélanie P, Patrick G et Laurence BF

La surexpression de la P-glycoprotéine (P-gp) (ABCB1) est associée à une multirésistance aux médicaments. L'irinotécan et son métabolite actif étant des substrats de la P-gp, nous avons testé si le bévacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire), pouvait moduler la fonction de la P-gp. Le premier objectif de cette étude était d'évaluer si le bévacizumab pouvait augmenter la concentration intracellulaire de doxorubicine (substrat de la P-gp) en interagissant avec la P-gp. Le deuxième objectif était de documenter si le bévacizumab pouvait modifier la disposition de l'irinotécan chez la souris. Par conséquent, les concentrations d'irinotécan et de son métabolite actif SN-38 ont été mesurées par HPLC dans le plasma de souris nudes et dans le plasma et la tumeur de souris porteuses d'un xénogreffe de carcinome colorectal humain lorsque l'irinotécan est administré par voie orale (40 mg/kg) le jour 3, seul ou après un prétraitement par le bévacizumab (5 mg/kg IP) les jours 1 et 3.

Pour les études in vitro , deux cellules humaines de carcinome ovarien (IGROV1) surexprimant ou exprimant faiblement la P-gp ont été utilisées. L'effet du bévacizumab sur la fonctionnalité de la P-gp a été évalué en mesurant l'accumulation intracellulaire de doxorubicine (substrat fluorescent de la P-gp). La capacité du bévacizumab à augmenter la cytotoxicité a été évaluée par le test MTT. L'exposition au bévacizumab avec la doxorubicine conduit à une accumulation significative de doxorubicine et à une réversion de la résistance à la doxorubicine dans les lignées cellulaires exprimant la P-gp. L'analyse pharmacocinétique a montré une augmentation significative (1,7 fois) de l'ASC et de la C _max de l'irinotécan (2 fois) dans le plasma après un prétraitement par le bévacizumab chez des souris porteuses de xénogreffe colorectale humaine. Une augmentation non significative de l'ASC des tumeurs de l'irinotécan (1,3 fois) et de la C _max (1,3 fois) et de l'ASC du SN-38 (1,4 fois) a été observée dans le groupe traité par le bévacizumab. Une concentration plasmatique résiduelle significative de SN-38 (3,9 fois plus élevée) a également été observée chez les souris nudes traitées au bévacizumab. Le bévacizumab augmente l'accumulation intracellulaire d'un substrat de la P-gp dans les lignées cellulaires, ce qui suggère que le bévacizumab pourrait influencer la pharmacocinétique de l'irinotécan en partie en raison de la modulation de la fonction de la P-gp.