Davronov RR
Alcaloïdes diterpénoïdes (DA) de différents types structuraux, isolés de plantes du genre Aconitum, Delphinium et Consolida, - les candidats les plus appropriés pour trouver parmi eux une substance à action antispasmodique. Nous avons étudié l'activité spasmogène de 82 composés. Les alcaloïdes diterpénoïdes C19 et C18 ont été étudiés, y compris les types d'aconitine, de likoctonine, de lappaconitine, les alcaloïdes contenant des lactones de type geteratizine, les alcaloïdes diterpénoïdes C20 de type napelline et de type dénudatin avec leurs dérivés. L'effet antispasmodique ou spasmogène des composés a été étudié dans des expériences in vitro sur des segments isolés de l'intestin grêle de rats et de lapins. L'effet du DA sur les muscles lisses de l'intestin grêle de rats et de lapins peut être divisé en trois groupes : 1) les alcaloïdes qui n'affectent pas significativement le muscle lisse intestinal à des concentrations allant jusqu'à 200 mcM ; 2) composés ayant une action spasmogène, augmentent le tonus, la fréquence et l'amplitude des contractions spontanées et, à des concentrations élevées, provoquent des spasmes des muscles lisses) alcaloïdes ayant un effet antispasmodique myotrope et abaissant le tonus, réduisant l'amplitude et prévenant et soulageant les spasmes causés par le chlorure de baryum, l'acétylcholine et les composés de types mézakonitine, aconitine. Nous avons conçu des modèles prédictifs optimaux pour les alcaloïdes diterpénoïdes de différents types structurels. Nous avons prouvé l'effet positif du pré-regroupement de l'ensemble de données d'origine, bien que toutes les classes ne présentent pas de statistiques valides. Le travail confirme deux positions bien connues de la conception correcte des modèles QSAR : la linéarité de l'équation donne une meilleure interprétabilité et la valeur élevée des statistiques standard fournit l'efficacité prédictive du modèle. Les diterpènes sont une classe de composés chimiques constitués de quatre unités isoprènes, souvent de formule moléculaire C20H32. Les diterpènes sont constitués de quatre sous-unités isoprènes. Les plantes, les animaux et les champignons les synthétisent via la voie de la HMG-CoA réductase. Les diterpènes constituent la base de composés biologiquement importants tels que le rétinol, la rétine et le phytol. Ils sont connus pour être antimicrobiens et anti-inflammatoires. Les diterpènes sont dérivés de l'ajout d'une unité IPP au FPP pour former le géranylgéranyl-pyrophosphate (GGPP). À partir du GGPP, la diversité structurelle est principalement obtenue par deux classes d'enzymes : les diterpènes synthases et les cytochromes P450. Plusieurs diterpènes sont produits par les plantes et les cyanobactéries. Le GGPP est également le précurseur de la synthèse des phytanes par l'action de l'enzyme géranylgéranyl réductase. Pour la biosynthèse des tocophérols, ce composé est utilisé. Dans la formation de la chlorophylle a, des ubiquinones, de la plastoquinone et de la phylloquinone, le groupe fonctionnel phytyl est utilisé. Les diterpènes sont formellement définis comme des hydrocarbures et ne contiennent donc pas d'hétéroatomes. Bien qu'il existe une large gamme de structures terpéniques, peu d'entre elles sont biologiquement significatives ; en revanche,Les diterpénoïdes ont une pharmacologie riche et comprennent des composés importants tels que le rétinol et le phytol. Les taxanes sont une classe de diterpénoïdes avec un cycle taxadiène. Ils sont produits par des plantes du genre Taxus (ifs) et sont largement utilisés comme agents de chimiothérapie. Les diterpénoïdes naturels couvrent une grande diversité chimique et comprennent de nombreux composés qui sont pertinents sur le plan médical et industriel. Tous les diterpénoïdes sont dérivés d'un substrat commun, le (E, E, E)-géranylgéranyl diphosphate, qui est cyclisé en l'un des nombreux échafaudages par la diterpène synthase (DTS). Les diterpénoïdes sont des métabolites secondaires contenant 20 atomes de carbone dérivés de la condensation de quatre unités isoprényles. Comme d'autres terpénoïdes, ils sont très répandus dans le règne végétal et la plupart d'entre eux sont dérivés biosynthétiquement du diphosphate de géranylgéranyle, qui forme des composés acycliques (phytanes), bicycliques (labdanes, halimanes, clérodanes), etc. Les diterpénoïdes sont divisés en plus de 45 classes ; on les trouve également dans les organismes marins, qui fournissent des squelettes intéressants comme l'Elisapterane. Les diterpénoïdes des séries abiétane et pimarane, ainsi que les diterpénoïdes aromatisés au norabiétane, ont été identifiés comme ayant une activité antituberculeuse. Tous les composés qui ont été étudiés comprennent une structure cyclique carbocyclique à trois chaînons, angulaire et fusionnée. Un certain nombre d'oxygénations cycliques (par exemple les phénoliques en C-12 ou les cétones en C-11, C-12 et/ou C-14) fournissent des sites d'oxydation faciles qui peuvent générer des radicaux, ce qui pourrait expliquer leur comportement antituberculeux. Les seco-abietanes présentent également une activité antituberculeuse significative ; ces composés partagent une architecture moléculaire similaire avec leurs cousins ??tricycliques. De plus, les labdanes n'ont qu'une faible activité antituberculeuse. Les diterpénoïdes peuvent être classés en diterpènes linéaires, bicycliques, tricycliques, tétracycliques, pentacycliques ou macrocycliques en fonction de leur noyau squelettique. Dans la nature, on les trouve généralement sous une forme polyoxygénée avec des groupes céto et hydroxyle, ceux-ci sont souvent estérifiés par de petits acides aliphatiques ou aromatiques. Alcaloïdes diterpénoïdes Les alcaloïdes diterpénoïdes sont abondants dans l'Aconitum et le Delphinium et sont connus pour avoir une activité anticancéreuse. Par exemple, la lappaconitine provoque l'arrêt du cycle cellulaire G0/G1, l'apoptose et la régulation négative de l'expression du gène de la cycline E1 du NSCLC (Sheng et al.). La taipeninine A, un alcaloïde diterpénoïde C19 issu des racines d'Aconitum taipeicum, régule l'expression des protéines Bax et de la caspase-3 vers le haut et régule l'expression de Bcl-2 et CCND1 (Zhang et al.). Les activités cytotoxiques des alcaloïdes diterpénoïdes Delphinium ont été évaluées à l'aide de la méthode MTT (Lin et al.), et les valeurs IC50 contre les cellules cancéreuses A549 variaient de 12,03 à 52,79 μM. Leurs mécanismes anticancéreux attendent d'autres études. 3-isopropyl-tétrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (ITPD), isolée d'A. Taipeicum,induit l'apoptose et arrête le cycle cellulaire en phase S (Zhang et al.). L'ITPD peut servir de médiateur à la voie mitochondriale en activant la caspase-3/9 et en augmentant le rapport Bax/Bcl-2. L'aconitine induit l'apoptose dans le cancer du pancréas humain via la voie de signalisation NF-κB. Les alcaloïdes d'Aconitum szechenyianum (ASA) régulent à la hausse l'expression de p38 phosphorylé et de p38 MAPK (Fan et al.), ce qui suggère que l'apoptose induite par l'ASA est associée à la voie médiée par p38 MAPK. L'ASA régule à la hausse TNF-R1 et DR5 via l'activation de p38 MAPK, activant ainsi la caspase 8, révélant que la voie du récepteur de mort est impliquée dans l'apoptose. L'AAS entraîne une perte du potentiel membranaire mitochondrial, qui régule la p53, la p53 phosphorylée et Bax, régule la Bcl-2, provoque la libération du cytochrome c par les mitochondries et active les caspases-9 et -3 dans la cellule A549. Cela suggère que l'AAS peut également induire l'apoptose par les mitochondries.
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