Abstrait

MedChem & CADD-2013 : L'inhibition de l'acétylcholinestérase par le dantrolène et l'ondansétron - Clarina I. Nâ€Â™Da - Université du Nord-Ouest

 Clarina I. N'Da 

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible, et la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Bien que la pathogénèse de la MA soit inconnue, à mesure que la maladie progresse, les neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal dégénèrent et les taux d'acétylcholinestérase (AChE) dans le cerveau diminuent considérablement. L'acétylcholine joue également un rôle important dans les fonctions cognitives, d'apprentissage et surtout de mémoire. Cette association de troubles de la mémoire chez les patients souffrant de MA avec une hypofonction cholinergique a entraîné un intérêt considérable pour la thérapie de substitution cholinergique. Une approche prometteuse pour traiter la MA consiste à augmenter les taux d'acétylcholine dans le cerveau avec des inhibiteurs de l'AChE, qui bloquent le catabolisme de l'acétylcholine et augmentent les concentrations d'acétylcholine dans la fente synaptique. Le repositionnement ou la réorientation des médicaments est l'une des dernières stratégies utilisées pour trouver de nouvelles applications cliniques pour les médicaments existants. Cette étude a tenté d'identifier les inhibiteurs de l'AChE parmi une bibliothèque virtuelle de médicaments. Un criblage virtuel d'une bibliothèque de médicaments approuvés a été réalisé pour identifier les composés ayant des propriétés d'inhibition de l'AChE. Les composés qui se sont révélés positifs ont été évalués in vitro en tant qu'inhibiteurs potentiels de l'AChE à l'aide de la méthode d'Ellman. La réversibilité de l'inhibition des composés actifs a été étudiée en mesurant le degré de récupération de l'activité enzymatique après dilution des mélanges enzyme-inhibiteur. Les résultats obtenus ont été comparés à ceux des composés de référence standard, la tacrine et le PMSF. Parmi les composés examinés, la ranitidine, le dantrolène et l'ondansétron se sont révélés être des inhibiteurs de l'AChE. La ranitidine, un antagoniste du récepteur H2 de l'histamine et un inhibiteur connu de l'AChE, s'est révélée être un puissant inhibiteur de l'AChE avec une valeur de CI50 de 3,37 µM. Le dantrolène et l'ondansétron, en revanche, se sont révélés être des inhibiteurs modérés de l'enzyme. Le dantrolène, un relaxant musculaire squelettique, a montré une valeur de CI50 de 12,8 µM, tandis que l'ondansétron, un antagoniste du récepteur 5-HT3 de la sérotonine utilisé principalement comme antiémétique, avait une valeur de CI50 de 37,1 µM. À titre de comparaison, la tacrine, un neutralisant réversible de l'AChE, a montré une valeur de CI50 de 0,144 µM. Tout comme la tacrine, ces composés sont également des inhibiteurs réversibles. Cette étude a montré que parmi les médicaments approuvés, il existe des composés ayant des propriétés inhibitrices de l'AChE.De tels composés peuvent donc être proposés pour le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer. L'acétylcholinestérase, également appelée AChE ou acétylhydrolase, est la principale cholinestérase de l'organisme. C'est une enzyme qui catalyse la dégradation de l'acétylcholine et de certains autres esters de choline qui agissent comme des neurotransmetteurs. Au niveau des jonctions neuromusculaires et des synapses chimiques du type cholinergique, l'AChE est majoritairement concentrée. Elle est la principale cible de l'inhibition par les composés organophosphorés tels que les agents neurotoxiques et les pesticides. L'AChE est une hydrolase qui hydrolyse les esters de choline. Le site actif de l'AChE comprend 2 sous-sites : le site anionique et le sous-site estérique. La structure et le mécanisme d'action de l'AChE ont été élucidés à partir de la structure cristalline de l'enzyme. Le sous-site anionique héberge l'amine quaternaire positive de l'acétylcholine ainsi que d'autres substrats cationiques et inhibiteurs. Les substrats cationiques ne sont pas liés par un acide aminé chargé négativement dans le site anionique, mais par l'interaction de 14 résidus aromatiques qui tapissent la gorge menant au site actif. Les 14 acides aminés des gorges aromatiques sont fortement conservés dans différentes espèces. Parmi les acides aminés aromatiques, le tryptophane 84 est essentiel et sa substitution par l'alanine conduit à une diminution de 3000 fois de la réactivité. La gorge pénètre à mi-chemin dans l'enzyme et mesure environ 20 angströms. À partir du bas de la molécule, le site actif est situé à 4 angströms. Le dantrolène sodique est un relaxant musculaire postsynaptique. Dans les cellules musculaires, il diminue le couplage excitation-contraction. Il le fait en inhibant la libération d'ions Ca2+ des réserves du réticulum sarcoplasmique en antagonisant les récepteurs de la ryanodine. C'est le principal médicament utilisé pour le traitement et la prévention de l'hyperthermie maligne, un trouble rare et potentiellement mortel pouvant survenir par une anesthésie générale. Il est également utilisé dans la prise en charge du syndrome malin des neuroleptiques, de la spasticité musculaire (par exemple après un accident vasculaire cérébral, une paraplégie, une paralysie cérébrale ou des patients atteints de sclérose en plaques) et de l'intoxication au 2 ,4-dinitrophénol et aux composés apparentés dinoseb et dinoterb. L'ondansétron est utilisé pour prévenir les nausées et les vomissements qui peuvent être causés par une intervention chirurgicale, une chimiothérapie anticancéreuse ou une radiothérapie. L'ondansétron peut être utilisé à des fins non mentionnées dans ce guide de médicament. Les effets secondaires graves de l'ondansétron comprennent un trouble de la vision ou une perte temporaire de la vision (qui ne dure que quelques minutes à plusieurs heures),un rythme cardiaque lent, des difficultés respiratoires, de l'anxiété, de l'agitation, des frissons, une sensation d'évanouissement et des mictions moins fréquentes que d'habitude ou pas du tout. L'ondansétron peut affecter votre capacité à penser ou vos réactions. Dans les cellules musculaires, il diminue le couplage excitation-contraction. Il le fait en inhibant la libération d'ions Ca2+ des réserves du réticulum sarcoplasmique en antagonisant les récepteurs de la ryanodine. C'est le principal médicament utilisé pour le traitement et la prévention de l'hyperthermie maligne, un trouble rare et potentiellement mortel pouvant survenir par une anesthésie générale. Il est également utilisé dans la prise en charge du syndrome malin des neuroleptiques, de la spasticité musculaire (par exemple après un accident vasculaire cérébral, une paraplégie, une paralysie cérébrale ou des patients atteints de sclérose en plaques) et de l'intoxication au 2 ,4-dinitrophénol et aux composés apparentés dinoseb et dinoterb. L'ondansétron est utilisé pour prévenir les nausées et les vomissements qui peuvent être causés par une intervention chirurgicale, une chimiothérapie anticancéreuse ou une radiothérapie. L'ondansétron peut être utilisé à des fins non mentionnées dans ce guide de médicament. Les effets secondaires graves de l'ondansétron comprennent un trouble de la vision ou une perte temporaire de la vision (qui ne dure que quelques minutes à plusieurs heures), un rythme cardiaque lent, des difficultés respiratoires, de l'anxiété, de l'agitation, des frissons, une sensation d'évanouissement et des mictions moins fréquentes que d'habitude ou pas du tout. L'ondansétron peut affecter votre capacité à penser ou vos réactions. Dans les cellules musculaires, il diminue le couplage excitation-contraction. Il le fait en inhibant la libération d'ions Ca2+ des réserves du réticulum sarcoplasmique en antagonisant les récepteurs de la ryanodine. C'est le principal médicament utilisé pour le traitement et la prévention de l'hyperthermie maligne, un trouble rare et potentiellement mortel pouvant survenir par une anesthésie générale. Il est également utilisé dans la prise en charge du syndrome malin des neuroleptiques, de la spasticité musculaire (par exemple après un accident vasculaire cérébral, une paraplégie, une paralysie cérébrale ou des patients atteints de sclérose en plaques) et de l'intoxication au 2 ,4-dinitrophénol et aux composés apparentés dinoseb et dinoterb. L'ondansétron est utilisé pour prévenir les nausées et les vomissements qui peuvent être causés par une intervention chirurgicale, une chimiothérapie anticancéreuse ou une radiothérapie. L'ondansétron peut être utilisé à des fins non mentionnées dans ce guide de médicament.Les effets secondaires graves de l'ondansétron comprennent un trouble de la vision ou une perte temporaire de la vision (qui ne dure que quelques minutes à plusieurs heures), un rythme cardiaque lent, des difficultés respiratoires, de l'anxiété, de l'agitation, des frissons, une sensation d'évanouissement et des mictions moins fréquentes que d'habitude ou pas du tout. L'ondansétron peut affecter votre capacité à penser ou vos réactions.