Abstrait

Mécanisme moléculaire de l'agonisme inverse atténué des ARA pour l'état actif du récepteur AT1

Takanobu Takezako, Hamiyet Unal, Sadashiva S Karnik et Koichi Node

En général, l'hormone octapeptide AngII produite par le système rénine-angiotensine se lie au récepteur de l'angiotensine II de type 1 (AT1R) et active ses fonctions qui peuvent être inhibées de manière compétitive par les bloqueurs d'AT1R (ARA). Cependant, plusieurs études ont démontré que l'AT1R était activé indépendamment du ligand dans un contexte clinique, comme l'étirement mécanique et les auto-anticorps ainsi que les mutations du récepteur. Les ARA utilisés en clinique empêchent l'activation indépendante du ligand de l'AT1R par effet agoniste inverse avec des efficacités variables. On sait que la transition indépendante du ligand de l'AT1R vers l'état activé atténue l'efficacité agoniste inverse des ARA, mais le mécanisme moléculaire est inconnu. Par conséquent, l'identification de la base moléculaire de l'efficacité agoniste inverse réduite des ARA pour l'état actif de l'AT1R a fourni un aperçu fondamental pour l'application des ARA dans le traitement des maladies ainsi que pour le développement futur de médicaments. L'AT1R étant un membre largement étudié de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G codés dans le génome humain, les nouveaux mécanismes de régulation de la fonction agoniste inverse que nous décrivons sont pertinents pour les troubles causés par d'autres membres de cette superfamille. Dans cette revue, nous nous concentrons sur le mécanisme moléculaire de l'agonisme inverse atténué des ARA.