Abstrait

CONGRÈS NANO 2019 Études in vitro de la libération de doxorubicine et d'autres médicaments amphiphiles à partir de microgels : meilleure compréhension mécaniste - Université Per Hansson-Uppsala

Par Hansson

Résumé La vitesse de libération de la doxorubicine (DOX) à partir du système d'administration de médicament (DDS), DC Bead, a été étudiée par deux méthodes in vitro miniaturisées : la méthode à écoulement libre et la méthode du réservoir d'échantillon. Les dépendances des mécanismes de libération sur les conditions du système in vitro ont été étudiées expérimentalement et par modélisation théorique. Une relation inverse a été trouvée entre les vitesses de libération et la taille des billes, très probablement en raison de la plus grande surface totale. Les vitesses de libération étaient corrélées positivement avec la température, le volume du milieu de libération et la force du tampon, bien que le volume du milieu de libération ait eu un effet plus important que la force du tampon. La méthode du réservoir d'échantillon a généré des vitesses de libération plus lentes, qui ont décrit le profil de libération in vivo avec plus de précision que la méthode à écoulement libre. Il n'y avait aucune différence entre un pH de 6,3 ou 7,4 sur leur vitesse de libération, ce qui implique que le tum ou le microenvironnement légèrement acide est moins important pour la libération du médicament. Une corrélation positive entre la vitesse d'agitation et la vitesse de libération pour toutes les tailles de DDS a été observée, ce qui suggère une libération contrôlée par film. La modélisation théorique a mis en évidence l'influence de l'équilibre local de la protonation, de l'auto-agrégation et des interactions entre les matériaux des billes de DOX. Le modèle de libération théorique pourrait décrire la plus grande sensibilité observée de la vitesse de libération au volume du milieu de libération par rapport à la force du tampon. Une combinaison de méthodes in vitro miniaturisées et de modélisation théorique est utile pour identifier les paramètres et processus importants pour la libération de DOX à partir d'un DDS à base de microgel. Introduction Les études in vitro sur la libération de médicaments à partir de systèmes d'administration de médicaments (DDS) sont importantes tout au long du processus d'innovation et de développement de médicaments.1 Cependant, il n'existe pas de méthode in vitro standardisée pour les systèmes parentéraux et, par conséquent, les méthodes in vitro sont défavorables. Le taux de libération in vitro de la doxorubicine (DOX) à partir de la microsphère DDS, DC Bead, a été étudié dans des méthodes de palette, d'échantillon et séparées, de flux continu et de cellules T. Ces méthodes in vitro utilisent des quantités relativement importantes de DDS (1 ml) et de milieu de libération (200 à 900 ml). Les méthodes in vitro miniaturisées réduisent les quantités d'échantillon de DDS, de milieu de libération et de déchets, par exemple, à 20 à 65 ml (échantillon de DDS) et à 10 à 20 ml (milieu de libération). Un autre avantage de la méthode miniaturisée est qu'un faible volume de milieu de libération peut être plus pertinent pour le site in vivo dans les propriétés hydrodynamiques et de diffusion. Dans ce rapport, la libération in vitro de DOX à partir des billes a été testée dans 2 méthodes miniaturisées. Les billes ont été chargées de DOX, un agent cytotoxique utilisé dans le traitement palliatif du carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire. La DOX a une masse moléculaire de 543,52 g/mol et un LogD7,5 de 2,42. Les pKa de la DOX sont de 7,34, 8,46 et 9,46, et le composé existe à la fois sous forme de cation monovalent déprotoné et protoné dans des conditions physiologiques. Les billes sont constituées d'alcool polyvinylique (PVA) avec des ions cationiques intégrés,unités de 2-acrylamido-2-méthylpropanesulfonate (AMPS) chargées négativement. L'échange d'ions a été proposé comme mécanisme de chargement et de libération de DOX protonée à partir des groupes d'acide sulfonique AMPS. Les billes ne sont pas biodégradables et l'administration intrahépatique conduit à une délivrance locale du médicament en combinaison avec une embolisation complète et permanente des artères hépatiques traitées. En clinique, les billes sont délivrées par guidage d'image radiologique avec un produit de contraste anionique, tel qu'Omnipaque. L'objectif principal de cette étude était de déterminer le(s) mécanisme(s) et la vitesse de libération de DOX à partir des billes. Deuxièmement, nous avons étudié les effets de facteurs tels que la température, les vitesses d'agitation, la force du tampon, le pH et le volume du milieu de libération sur la vitesse de libération in vitro. Troisièmement, des profils de libération in vitro sélectionnés ont été comparés à un ensemble de données de libération de DOX in vivo. Enfin, le(s) mécanisme(s) de libération ont été étudiés à l'aide d'une modélisation théorique. Conception expérimentale Le profil Am Diss (pION) a été utilisé pour déterminer la libération in vitro de DOX à partir des billes dans diverses conditions. La concentration du médicament dans le milieu a été déterminée comme l'aire sous la courbe de longueur d'onde de concentration du spectre de la seconde dérivée à un intervalle de 553 à 572 nm. L'application du spectre de la seconde dérivée réduit la turbidité de fond, améliorant ainsi les pics et réduisant le décalage de la ligne de base.21, 22Chaque canal a été étalonné individuellement avec les solutions mères par rapport à une courbe standard. Toutes les études de libération ont été réalisées dans des conditions de puits (quantité de DOX22Chaque canal a été étalonné individuellement avec les solutions mères par rapport à une courbe standard. Toutes les études de libération ont été réalisées dans des conditions de puits (quantité de DOX22Chaque canal a été étalonné individuellement avec les solutions mères par rapport à une courbe standard. Toutes les études de libération ont été réalisées dans des conditions de puits (quantité de DOX